Синтетические противомикробные средства. Химиотерапевтические средства Синтетические антибактериальные средства
1. Противоглистные
При кишечных нематодозах: мебендазол, альбендазол, пирантел, пиперазин, бефений, левамизол и др.
При кишечных цестодозах: празиквантель, фенасал и др.
Применяемые при внекишечных инвазиях: мебендазол, празиквантель и др.
2. Противопротозойные
При малярии: хлорохин, примахин, пириметамин, хинин
При амебиазе: метронидазол, тинидазол, эметин, хиниофон, хлорохин
При трихомонадозе: метронидазол, тинидазол
При лямблиозе: метронидазол, тинидазол, фуразолидон, аминохинол
При токсоплазмозе: спирамицин, пириметамин, сульфаниламиды
При балантидиазе: тетрациклин
При лейшманиозе: солюсурьмин
При трипаносомозах: меларсопрол, примахин.
Противоглистные средства.
Гельминтозами в современном мире страдают более 2 млрд. человек. Особенно широко распространены они в тропических странах, а их глобализации способствуют туризм, миграция населения, войны и др. т. п. события.
Мебендазол (вермокс) - выпускается в таблетках по 0,1.
Является производным бензимидазола. Назначается препарат по схемам, индивидуальным в случаях каждого конкретного гельминта. При пероральном применении препарат плохо всасывается. Учитывая, что мебендазол быстро разрушается при первом прохождении через печень, эти особенности фармакокинетики обеспечивают низкую биодоступность лекарства при таком пути введения, около 22%. В крови мебендазол на 95% связывается с белками плазмы. Метаболизирутеся препарат в печени до неактивных метаболитов, экскретируется в основном с желчью через кишечник. Т ½ составляет около полутора часов.
Механизм действия мебендазола связан с подавлением активности митохондриальной фумарат-редуктазы чувствительных микроорганизмов, что замедляет транспорт глюкозы и окислительное фосфорилирование соответствующих гельминтов. Кроме того, препарат может подавлять процесс сборки микротрубочек гельминтов путем связывания мебендазола с β - тубулином. С β - тубулином нематод производные бензимидазола взаимодействуют в более низких концентрациях нежели с β - тубулином млекопитающих, именно этим и объясняется избирательность действия подобных лекарств.
Степень устойчивости нематод к препарата этой группы коррелирует с экспрессией генов различных изотипов β-тубулина, что и понижает средство гельминтов к производным бензимидазола. Это обусловлено точечной мутацией, в результате которой Фен 200 β - тубулина замешается тирозином. А поскольку у человека в этом же положении гена β - тубулина также находится тирозин, новые производные бензимидазола, токсичные для устойчивого β - тубулина гельминтов, вероятно, становятся токсичными и для человека.
С.Д. ШСД: аскарида, острица, кишечная кривоголовка, власоглав, кишечная угрица, трихинелла, эхинококк и т.д.
П.П. Аскаридоз, энтеробиоз (через 2 недели необходима повторная дегельминтизация для профилактики реинвазии), анкилостомоз, трихоцефалез, стронгилоидоз, трихинеллез, иногда - при эхинококкозе и т.д.
П.Э. Боль в животе, диарея; при передозировке - угнетение кроветворения, гепатотоксичность; тератогенное действие; индивидуальная непереносимость.
Тиабендазол действует и применяется подобно мебендазолу. Отличия: 1) препарат более быстро и полно всасывается из ЖКТ, экскретируется в основном с мочой в виде метаболитов; 2) неэффективен в отношении трихинелл; 3) более токсичное средство, П.Э. + галлюцинации, судороги; синдром Стивена-Джонсона; индивидуальная неперено-симость чаще всего протекает в виде анафилактоидных реакций.
Альбендазол действует и применяется подобно мебендазолу. Отличия: 1) препарат связывается с белками плазмы на 70%; 2) Т ½ составляет от 4 до 15 часов: 3) хорошо проникает в ткани, в т.ч. в гидратные кисты, следовательно более эффективен при эхинококкозе; 4) экскретируется с мочой; 5) имеет более ШСД: + цистицерки, клонорхии, Encephalitozoon intestinali et lieneusi (возбудители микроспоридиозов у больных СПИДом), анкилостомы собак и кошек, вызывающие у человека синдром larva migrans; 6) лучше переносится.
Левамизол (декарис) - выпускается в таблетках по 0,05 и 0,15.
Назначается препарат перорально, по схемам, индивидуальным в случаях каждого конкретного гельминта. Быстро всасывается из ЖКТ. Метаболизируется в печени, экскретирует в основном через почки с мочой. T ½ составляет около 16 часов.
У человека препарат может вызывать иммуномодулирующее действие, т.е. подавлять иммунитет при его гиперактивации и, наоборот, стимулировать при иммунодепрессии. Касается это преимущест-венно Т - звена иммунной системы.
О.Э. 1) Противогельминтный, С.Д. : аскарида, острица, кишечная кривоголовка, трихостронги-лоид, американский некатор, власоглав, токсоплазма и т.д.
2) Иммуномодулирующий.
П.П. Аскаридоз, энтеробиоз (через 2 недели необходима повторная дегельминтизация для профилактики реинвазии), анкилостомоз, трихостронгилоидоз, некатороз, трихоцефалез, токсоплазмоз.
П.Э. Тошнота, рвота, диарея; стоматит; головная боль, головокружение, возбуждение ЦНС до галлюцинаций и судорог; угнетение кроветворения; нефротоксичность; аллергии.
Бефений (нафтамон, нафтамон К, алькопар) - выпускается в таблетках по 0,5.
Практически не всассывается из ЖКТ, действует в просвете кишечника. Причем оболочка нафтамона К распадается преимущественно в тонком кишечнике, обеспечивая там местное воздействие. А просто нафтамон осуществляет свое преимущественное влияние в просвете толстого кишечника.
С.Д. Аскарида, острица, кишечная кривоголовка, трихостронгилоид, власоглав.
П.П. Аскаридоз, энтеробиоз (через 2 недели необходима повторная дегельминтизация для профилактики реинвазии), анкилостомоз, трихостронгилоидоз, трихоцефалез.
П.Э. Тошнота, рвота, диарея; иногда - гепатотоксичность; аллергии.
Пирантел (комбантрин) - выпускается в таблетках по 0,25.
Назначается препарат по схемам, индивидуальным в случаях каждого конкретного гельминта. Препарат плохо абсорбируется из ЖКТ, следовательно, особо эффективен при кишечных нематодозах. Большая часть пирантела экскретируется с калом, почти 50% в неизмененном виде, около 15% примененной дозы выводится из организма больного с мочой.
Пирантел относится к деполяризующим миорелаксантам. Он открывает катионные каналы и тем самым вызывает стойкое возбуждение Н - холинорецепторов. В результате этого у гельминтов возникает спастический паралич, этому же способствует и способность препарата подавлять активность ацетилхолинэстеразы. Именно поэтому пирантел не следует сочетать, например, с пиперазином, который, наоборот, оказывает противоположный эффект влияния на мышцы гельминтов, а также с другими препаратами такого же типа действия. В результате вышеописанного гельминты изгоняются из ЖКТ за счет его перистальтики. Беременным и детям до 2 - х лет применять пирантел не рекомендуется.
С.Д. Аскарида, острица, кишечная кривоголовка, трихостронгилоид, американский некатор и т.д.
П.П. Аскаридоз, энтеробиоз (через 2 недели необходима повторная дегельминтизация для профилактики реинвазии), анкилостомоз, трихостронгилоидоз, некатороз и т.д.
П.Э. Тошнота, рвота, диарея; головная боль, головокружение; кожные высыпания; лихорадка.
Пиперазина адипинат - выпускается в таблетках по 0,2 и 0,5.
Назначается препарат перорально, по схемам, индивидуальным в случаях каждого конкретного гельминта. Пиперазин быстро и полностью всасывается в ЖКТ, экскретируется с мочой, до 20% назначенной дозы экскретируется в неизмененном виде.
Под действием пиперазина у чувствительных аскарид наступает вялый паралич и они изгоняются из ЖКТ за счет его перистальтики. Препарат действует как агонист ГАМК: он повышает хлорную проницаемость мембран мышечных клеток аскарид, в результате чего возникает гиперполяризация мембран, что понижает возбудимость клеток, ведет к расслаблению мышц и вялому параличу. Поэтому, в отличии от пирантела, пиперазин относительно безопасен при применении у беременных и детей.
С.Д. Аскарида, острица.
П.П. Аскаридоз, энтеробиоз (через 2 недели необходима повторная дегельминтизация для профилактики реинвазии).
П.Э. Тошнота, рвота, диарея; головная боль, головокружение; при выраженной передозировке - судороги, угнетение дыхания; аллергии.
Празиквантель (бильтрицид, азинокс) - выпускается в таблетках по 0,6.
Назначается препарат перорально, по схемам, индивидуальным в случаях каждого конкретного гельминта. Всасывается при таком пути введения препарат быстро и почти полностью (на 80%), но биодоступность лекарства при этом невелика, т.к. значительная часть принятой дозы биотрансфор-мируется в печени уже при первом прохождении лекарства через нее с образованием неактивных или малоактивных гидроксилированных или конъюгированных метаболитов. В крови празиквантель на 80% связывается с белками плазмы. Почти 70% принятой дозы экскретируется с мочой в виде метаболитов в течении 24 часов, остальное выводится с желчью через кишечник. T ½ составляет около 1,5 часов для препарата и 4 - 6 часов для его метаболитов..
Уже в минимальных дозах празиквантель усиливает мышечный тонус чувствительных к нему гельминтов, вызывая у них длительное сокращение мышц и явление спастического паралича. В более высоких дозах препарат вызывает разрушение тегумента гельминтов, при этом обнажаются их антигены и запускается иммунный ответ больного человека.
С.Д. Бычий цепень, свиной цепень и цистицерки, карликовый цепень, широкий лентец, кошачья двуустка, китайский и легочный сосальщики, шистосомы, метагонимы, парагонимы, кишечная угрица.
П.П. Описторхоз, шистосомоз, клонархоз, мета - и парагонизм, тениоз и иногда при цистециркозе, тениаринхоз, гименолепидоз, дифиллоботриоз, стронгилоидоз.
П.Э. Тошнота, рвота; головная боль, головокружение, разбитость; аллергии; мышечная и суставная боли; возбуждение ЦНС до судорог; тератогенный.
Фенасал (никлосамид) действует и применяется подобно празиквантелю. Отличия: 1) имеет более узкий спектр действия, применяется только при тениозе, тениаринхозе, дифиллоботриозе, гименолепидозе; 2) более дешевое средство; 3) менее активное и более токсичное средство.
Синтетические противомикробные средства
Сульфаниламидные препараты
Производные хинолона
Синтетические антибактериальные средства разного химического строения: производные нитрофурана, нитроимидазола и 8 - оксихинолина
Литература
Сульфаниламидные препараты
Сульфаниламиды были первыми химиотерапевтическими препаратами широкого спектра действия, которые нашли применение в практической медицине.
После открытия в 1935 г. противомикробных свойств стрептоцида к настоящему времени синтезировано и изучено около 6 000 сульфаниламидных веществ. Из них около 40 соединений используется в лечебной практике. Все они имеют общий механизм действия и мало отличаются друг от друга по спектру противомикробной активности. Различия между отдельными препаратами касаются силы и продолжительности действия.
Сульфаниламидные препараты подавляют жизнедеятельность различных кокков (стрептококка, пневмококка, менингококка, гонококка), некоторых палочек (дизентерийной, сибирской язвы, чумы), холерного вибриона, вируса трахомы. Менее чувствительны к сульфаниламидам стафилококки, кишечная палочка и др.
В химическом отношении сульфаниламидные препараты являются слабыми кислотами. Принятые внутрь, они всасываются в основном в желудок и ионизируются в щелочной среде крови и тканей.
Механизм химиотерапевтического действия сульфаниламидов состоит в том, что они препятствуют усвоению микроорганизмами необходимого для их жизнедеятельности вещества - парааминобензойной кислоты (ПАБК). С участием ПАБК в микробной клетке происходит синтез фолиевой кислоты и метионина, которые обеспечивают рост и развитие клеток (факторы роста). Сульфаниламиды имеют структурное сходство с ПАБК и способы задерживать синтез факторов роста, что приводит к нарушению развития микроорганизмов (бактериостатический эффект).
Между ПАБК и сульфаниламидным препаратом существует конкурентный антагонизм, и для проявления противомикробного действия необходимо, чтобы количество сульфаниламида в микробной среде значительно превышало концентрацию ПАБК. Если в среде, окружающей микроорганизмы содержится много ПАБК или фолиевой кислоты (присутствие гноя, продуктов распада тканей, новокаина), то противомикробная активность сульфаниламидов заметно снижается.
Для успешного лечения инфекционных заболеваний необходимо создать в крови больного высокие концентрации сульфаниламидных препаратов. Поэтому лечение назначают с первой повышенной дозы (ударная доза), после которой повторными введениями препарата поддерживают необходимую его концентрацию в течение всего периода лечения. Недостаточные концентрации препарата в крови могут привести к возникновению устойчивых штаммов микроорганизмов. Лечение сульфаниламидные препаратами целесообразно сочетать с некоторыми антибиотиками (пенициллин, эритромицин) и другими противомикробными средствами.
Побочные эффекты сульфаниламидов могут проявляться аллергическими реакциями (зуд, сыпь, крапивница) и лейкопенией.
При кислой реакции мочи некоторые сульфаниламиды выпадают в осадок и могут вызывать закупорку мочевыводящих путей. Назначение обильного питья (лучше щелочного) уменьшает или предупреждает осложнение со стороны почек.
По продолжительности действия сульфаниламидные препараты можно разделить на три группы:
1)препараты кратковременного действия (стрептоцид, норсульфазол, сульфацил, этазол, уросульфан, сульфадимезин; их назначают 4 - 6 раз в сутки);
2)средней продолжительности действия (сульфазин; его назначают 2 раза в сутки);
)длительного действия (сульфапиридазин, сульфадиметоксин и др.; их назначают 1 раз в сутки);
)препарат сверхдлительного действия (сульфален; около 1 нед.)
Препараты, хорошо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта и обеспечивающие стойкие концентрации в крови (сульфадимезин, норсульфазол, препараты длительного действия), показаны для лечения пневмоний, менингита, гонореи, сепсиса и других заболеваний. Сульфаниламиды, которые медленно и плохо всасываются и создают высокие концентрации в кишечнике (фталазол, фтазин, сульгин и др.) показаны для лечения кишечных инфекций: дизентерий, энтероколитов и др. Препараты, которые быстро выделяются почками в неизмененном виде (уросульфан, этазол, сульфацил и др.) назначают при урологических заболеваниях. Назначение сульфаниламидов противопоказано при тяжелых заболеваниях кроветворных органов, при аллергических заболеваниях, повышенной чувствительности к сульфаниламиду, при беременности (возможно тератогенное действие). Сочетание некоторых сульфаниламидов с триметопримом в одной лекарственной форме позволило создать весьма эффективные противомикробные препараты: бактрим (бисептол), сульфатон, лидаприм и др. Бактрим выпускается в таблетках, содержащих сульфаметоксазол и триметоприм. Каждый из них в отдельности оказывает бактериостатическое действие, а в сочетании обеспечивают сильную бактерицидную активность в отношении грамположительных и грамотрицательных микробов, включая устойчивых к сульфаниламидным препаратам. Бактрим наиболее эффективен при инфекциях органов дыхания, мочевых путей, желудочно-кишечного тракта, септицемии и других инфекционных заболеваниях. При использовании этих препаратов возможны побочные явления: тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции, лейкопения и агранулоцитоз. Противопоказания: повышенная чувствительность к сульфаниламидам, заболевания кроветворной системы, беременность, нарушения функции почек и печени. Препараты: Стрептоцид (Streptocidum) Назначают внутрь по 0,5 - 1,0 г 4 - 6 раз в день. Высшие дозы: разовая - 2,0 г, суточная - ?,0г. Формы выпуска: порошок, таблетки по 0,3 и 0,5 г. Норсульфазол (Norsulfazolum) Назначают внутрь по 0,5 - 10 г. 4 -6 раз в сутки. Внутривенно вводят раствор (5-10%) норсульфазола-натрия из расчета 0,5 -1,2 г на вливание. Высшие дозы: разовая - 2,0 г., суточная - 7,0 г. Хранение: список Б; в хорошо укупоренной таре.
Сульфадимезин (Sulfadimezinum) Назначают внутрь по 1,0 г 3-4 раза в день. Высшие дозы: разовая - 2,0 г, суточная 7,0 г. Хранение: список Б; в защищеном от света месте.
Уросульфан (Urosulfanum) Назначают внутрь по 0,5 - 1,0 г 3 - 5 раз в день. Высшие дозы: разовая - 2 г, суточные - 7 г. Хранение: список Б; в хорошо укупоренной таре.
Фталазол (Phthalazolum) Назначают внутрь по 1 - 2 г 3 - 4 раза в день. Высшие дозы: разовая - 2,0 г, суточная - 7,0 г. Формы выпуска: порошок. Таблетки по 0.5 г. Хранение: список Б; в хорошо укупоренной таре. Сульфацил - натрий (Sulfacylum - natrium) Назначают внутрь по 0,5 - 1 г 3 - 5 раз в день. В глазной практике применяется в виде 10-2-3-% растворов или мазей. Высшие дозы: разовая - 2 г, суточная - 7 г. Формы выпуска: порошок. Хранение: список Б.
Сульфадиметоксин (Sulfadimethoxinum) Назначают внутрь по 1 - 2 г 1 раз в сутки. Форма выпуска: порошок и таблетки по 0,2 и 0,5 г. Бактрим (Dfctrim) Синоним: бисептол. Формы выпуска: таблетки.
Примеры рецептов. Tab. Streptocidi 0,5 N 10.S.Принимать по 2 таблетки 4 - 6 раз в день .: Sol. Norsulfazoli - natrii 5% - 20 ml.S. Вводить внутривенно по 10 ьд 1 - 2 раза в сутки .: Ung. Sulfacyli - natrii 30% - 10,0.S. Глазная мазь. Закладывать за нижнее веко 2 - 3 раза в день .: Sol. Sulfacyli - natrii 20% - 5 ml.S. Глазные капли. Применять по 2 капли 3 раза в день. .: Tab. Urosulfani 0,5 N 30.S. Принимать по 2 таблетки 3 раза в день
Производные хинолона
К производным хинолона относится кислота налидиксовая (невиграмон, неграм). Эффективна при инфекциях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. Применяют главным образом при инфекциях мочевых путей. Может применяться при энтероколитах, холециститах и других заболеваниях, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами. В том числе устойчивыми к другим антибактериальным препаратам. Назначают внутрь по 0,5 - 1 г 3 - 4 раза в день. При применении препарата возможны тошнота, рвота, понос, головные боли, аллергические реакции. Препарат противопоказан при нарушении функции печени, почек, в первые 3 мес. Беременности и детям в возрасте до 2 лет. Одно из важных направлений в создании новых фторхинолонов - повышение противомикробного действия на грамположительные бактерии, в частности на пневмококки. К числу таких препаратов относится моксифлоксацин, левофлоксацин. Кроме того, эти препараты активны против хламидий, микоплазм, уреаплазм, анаэробов. Препараты назначают 1 раз в сутки, они эффективны при энтеральном введении. Весьма эффективны в отношении возбудителей инфекций ВДП, активны даже в отношении микобактерий туберкулеза.
Офлоксацин (Ofloxacinum) Назначают внутрь по 0,2 г 2 раза в день. Формы выпуска: таблетки по 0,2 г. Хранение: список Б; в защищенном от света месте.
Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin) Внутрь и в/в 0,125-0,75 г. Формы выпуска: таблетки по 0,25; 0,5 и 0,75г; 0,2% р-р для инфузий по 50 и 100 мл; 1% р-р в ампулах по 10 мл (для разведения).
Моксифлоксацин (Moxifloxacin) Внутрь 0,4 г. Формы выпуска: таблетки по 0,4г
Синтетические антибактериальные средства: производные, нитрофурана, нитроимидазола и 8 - оксихинолина
К производным нитрофурана относятся фурацилин, фуразолидон и др. Фурацилин оказывает действие на многие грамположительные и грамотрицательные микробы. Его применяют наружно в растворах (0,02%) и мазях (0,2%) для лечения и профилактики гнойно-воспалительных процессов: промывания ран, язв, при ожогах, в глазной практике и т.п. Внутрь назначают для лечения бактериальной дизентерии. Фурацилин при местном применении не вызывает раздражения тканей и способствует заживлению ран. При приеме внутрь иногда отмечаются тошнота, рвота, головокружение, аллергические реакции. При нарушении функции почек фурацилин внутрь не назначают. Для лечения инфекции мочевыводящих путей среди производных нитрофурана используются фурадонин и фурагин. Назначают их внутрь, всасываются довольно быстро и выделяются в значительном количестве почками, создавая необходимые концентрации для проявления бактериостатического и бактерицидного действия в мочевыводящих путях. Фуразолидон в сравнении с фурацилином менее токсичен и более активен в отношении кишечной палочки, возбудителя бактериальной дизентерии, брюшного тифа, пищевых токсикоинфекций. Кроме того, фуразолидон активен в отношении лямблий и трихомонад. Применяют фуразолин внутрь для лечения инфекций желудочно-кишечного тракта, лямблиозных холециститов и трихомониаза. Из побочных эффектов иногда наблюдаются диспепсические расстройства и аллергические реакции. К производным нитроимидазола относятся метронидазол и тинидазол. Метронидазол (Трихопол) - широко применяют для лечения трихомоноза, лямблиоза, амебиоза и других заболеваниях, вызванных простейшими. В последнее время обнаружена высокая эффективность метронидазола в отношении Helicobacter pylori при язве желудка. Назначают внутрь, парентерально и в виде свечей. Побочные явления: тошнота, рвота, понос, головная боль. Противопоказания: беременность, кормление грудью, нарушение кроветворения. Несовместим с приемом алкогольных напитков. Тинидазол (Tinidazole). По структуре, показаниям и противопоказаниям близок к метронидазолу. Оба препарата выпускаются в таблетках. Хранение: список Б. Нитроксолин (5 - НОК) оказывает антибактериальное действие на грамположительные, грамотрицательные микробы, а также в отношении некоторых грибов. В отличие от других производных 8-оксихинолина 5-НОК быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и выделяется в неизменном виде через почки. Применяется при инфекциях мочевыводящих путей. Интестопан применяют при острых и хронических энтероколитах, амебной и бациллярной дизентерии. Хиниофон (ятрен) применяют внутрь главным образом при амебной дизентерии. Иногда назначают его внутримышечно при ревматизме.
Препараты … Фурацилин (Furacilinum) Применяют наружно в виде 0,02 водного раствора, 0,066% спиртового раствора и 0,2% мази. Внутрь назначают по 0,1 г 4-5 раз в сутки. Высшие дозы внутрь: разовая - 0,1 г, суточная - 0,5 г. Формы выпуска: порошок, таблетки по 0,1 г. Хранение: список Б; в защищенном от света месте.
Фуразолидон Применяют внутрь по 0,1 - 0,15 г 3-4 раза в день. Наружно применяют растворы 1:25 000. Высшие дозы внутрь: разовая - 0,2 г, суточная - 0,8 г. Формы выпуска: порошок и таблетки по 0,05 г. Хранение: список Б; в защищенном отсвета месте.
Нитроксолин (Nitro}
