Недостаточность C1-ингибитора - наследственный ангиоотек (НАО). Наследственный ангионевротический отек

Биоматериал: Сыворотка крови

Срок выполнения (в лаборатории): 1 р.д. *

Белки системы комплемента - важный гуморальный фактор врожденного иммунитета. Они присутствуют в сыворотке крови в неактивной форме и приобретают имму

Показания к назначению

• частые рецидивы бактериальной, грибковой и, в меньшей степени, вирусной инфекции;
• подозрение на аутоиммунный и онкологический процессы.

Подготовка к исследованию

Взятие крови проводится в течение дня, желательно не ранее, чем через 2 часа после еды. Непосредственно перед взятием биоматериал избегать физической нагрузки, физиотерапевтических процедур, стрессовых состояний.

Интерпретация результатов/Информация для специалистов

Повышение референсных значений - признак вирусной и бактериальной инфекции.

С этой услугой чаще всего заказывают

* На сайте указан максимально возможный срок выполнения исследования. Он отражает время выполнения исследования в лаборатории и не включает время на доставку биоматериала до лаборатории.
Приведенная информация носит справочный характер и не является публичной офертой. Для получения актуальной информации обратитесь в медицинский центр Исполнителя или call-центр.

Дефицит Cl-ингибитора (С1И) приводит к возникновению характерного клинического синдрома - наследственного ангионевротического отека (НАО). Основным клиническим проявлением наследственного ангионевротического отека являются рецидивирующие отеки, которые могут угрожать жизни больного при развитии в жизненно важных локализациях.

Патогенез дефицита Cl-ингибитора

Причиной дефицита является мутация гена Cl-ингибитора - сериновой протеазы, инактивирующей С1r и Cls компоненты комплемента, а также калликреин-кининовую систему и активированные факторы XI и XII коагуляционного каскада. Хотя С1-ингибитор не является значимым ингибитором плазмина, он потребляется плазмином, и в его отсутствие активация плазмина является одним из самых важных триггеров эпизодов отеков. Основной причиной повышения сосудистой проницаемости при НАО является избыток брадикинина, являющийся следствием избыточного протеолиза высоко-молекулярного кининогена калликреином.

Врожденный дефицит С1И является аутосомно-доминантным заболеванием с одинаковым расовым и половым распространением и является наиболее часто встречающимся из всех дефектов системы комплемента. У больных с наследственным ангионевротическим отеком различают три основных типа дефектов: в 85% случаев отмечается снижение или отсутствие Cl-ингибитора вследствие нарушенной транскрипции; при наличии миссенс-мутации в активном центре концентрация Cl-ингибитора может быть нормальная или даже повышенная, однако белок является нефункциональным. НАО третьего типа вызвано наличием аутоантител к С1-ингибитору.

Симптомы дефицита Cl-ингибитора

Признаки заболевания у больных с наследственным ангионевротическим отеком отмечаются, в основном, в первые годы жизни. В большинстве описанных в литературе случаев манифестация заболевания наступала до 18 лет жизни пациента, хотя известны случаи первичного выявления заболевания в возрасте 52 лет. Клинически наследственный ангионевротический отек характеризуется отеками различных частей тела. Отеки наступают стремительно, достигают максимума в течение 1-2 дней и самопроизвольно разрешаются через 3-4 дня. Отеки обычно не сопровождаются сыпью, зудом, нарушением окраски кожных покровов, болевыми симптомами. Однако отеки стенки кишечника могут проявляться сильными болями в животе. В связи с этим пациенты с такого рода проявлениями наследственного ангионевротического отека являются частыми объектами оперативных вмешательств. У некоторых больных нарушение аппетита, рвота и спастические боли в животе являются единственными клиническими проявлениями наследственного ангионевротического отека, при полном отсутствии отека подкожной клетчатки. Отеки гортани нередко ведут к летальному исходу, особенно среди детей младшего возраста. Факторы, провоцирующие отеки, не определены, хотя часто больные связывают атаки со стрессом, незначительной травмой, как правило, при отеках конечностей. Отеки лица и дыхательных путей могут возникать после удаления зубов или тонзилэктомии.

Диагностика дефицита Cl-ингибитора

Нормальный уровень Cl-И составляет 0,15-0,33 г/л для взрослых и 0,11-0,22 г/л для детей. Функциональная активность Cl-И у детей первого года жизни составляет 47-85% таковой от взрослых. Снижение концентрации С1И или значительное снижение функциональной активности С1И является диагностическим. Во время острого приступа наследственного ангионевротического отека имеет место значительное снижение гемолитических титров С4 и С2, причем, в отличие от больных с системной красной волчанкой и другими иммунокомплексными заболеваниями, уровень С3 остается нормальным. В связи с аутосомно-доминантным типом наследования у больных с наследственным ангионевротическим отеком часто имеется положительный семейный анамнез.

Лечение дефицита Cl-ингибитора

Различного рода препараты предлагались для терапии наследственного ангионевротического отека. Их можно разделить на следующие группы:

Андрогены. В I960 году впервые показал, что метилтестостерон имеет поразительный профилактический эффект на тяжесть и частоту приступов НАО. В 1963 году был получен синтетический аналог метинилтестостерона Даназол. Первичными фармакологическими действиями препарата являются ингибирование гонадотропина, подавление синтеза половых гормонов, конкурентное связывание с прогестероновыми и андрогеновыми рецепторами. Даназол применяется в лечении эндометриоза, гинекомастии, повышенных кровопотерь связанных с менструациями, гемофилии А и Б для снижения кровоточивости и при идиопатической тромбоцитопении, где препарат может способствовать увеличению числа тромбоцитов. Как было показано, Даназол повышает концентрацию Cl-И у большинства пациентов с наследственным ангионевротическим отеком. Хотя Даназол является одним из наиболее часто применяемых средств в профилактической терапии наследственного ангионевротического отека, механизм его действия остается неизвестным. К сожалению, при продолжительном профилактическом применении отмечается наличие типичных для препаратов типа андрогенов побочных эффектов. Имеет место тенденция к ожирению, аменорея, снижение либидо, повышение аминотрансфераз и холестерина, мышечные спазмы, миалгии, повышенная утомляемость, головные боли. Особенно ограничено применение препарата у детей и беременных женщин.

Антифибринолитичесние препараты. Первое успешное применение антифибринолитических препаратов при наследственном ангионевротическом отеке было описано шведскими врачами. Альфа-аминокапроновая кислота, являющаяся ингибитором плазмина, а также транексамовая кислота могут с частичным успехом применяться для профилактики приступов наследственного ангионевротического отека, особенно при невозможности использования даназола. При острых приступах наследственного ангионевротического отека терапия этими препаратами неэффективна. Альфа-аминокапроновая кислота имеет следующие побочные эффекты: тошнота, головные боли, диарея, миозиты, тенденцию к развитию тромбозов.

Трансфузии свежей плазмы и очищенного Cl-И. Как правило, при атаке наследственного ангионевротического отека переливание свежезамороженной плазмы снижает интенсивность проявления отеков в течение минут. Однако, свежезамороженная плазма, содержащая С1-И, содержит и все другие компоненты комплемента, наличие которых в переливаемом препарате может ухудшить состояние больного. Более того, свежезамороженная плазма является возможным источником таких вирусных инфекций, как ВИЧ, гепатит В и С. За последние годы во многих странах с успехом применяется криопреципитат Cl-И. Со всех точек зрения С1-И является идеальным препаратом для больных с большим риском развития отеков верхних дыхательных путей и для пациентов, у которых применение Даназола не ведет к увеличению концентрации С1-И, либо противопоказано.

Суммируя вышесказанное, необходимо принять во внимание трехфазный подход к терапии наследственного ангионевротического отека: длительную профилактическую терапию, профилактическую терапию короткими курсами пред плановым вмешательством и терапию острых приступов наследственного ангионевротического отека. В настоящее время длительная профилактическая Терапия осуществляется андрогенами и антифибринолитическими препаратами. Профилактическую терапию короткими курсами, в основном, у больных с наследственным ангионевротическим отеком подвергающимся зубоврачебным и хирургическим процедурам, а также терапию жизнеугрожающих отеков проводят свежезамороженной плазмой и, пели доступен, криоконцентратом С1-И.

Лечение должно быть начато настолько рано, насколько это возможно!

1. Концентрат C1-ингибитора (C1-INHIBITOR).
   а) нативный С1-ингибитор (выделенный из плазмы): Berinert , Cinryze (у подростков и взрослых), Cetor ;
   б) рекомбинантный С1-ингибитор (получаемый из молока генномодифицированных кроликов): Rhucin .
2. Антагонисты рецептора к брадикинину: Firazyr (Icatibant) .
   Только для взрослых. В педиатрии исследования продолжаются.
3. Ингибитор калликреина: Kalbitor (Ecallantide)
4. Свежезамороженная плазма , если нет возможности использовать препараты С1-ингибитора и другие современные лекарства.

* согласно НАО Консенсуса 2010

Долгосрочная профилактика Наследственного Ангионевротического Отёка

Согласно Craig et al. (2009), долгосрочная профилактика требуется пациентам, если:

• частота обострений НАО более, чем одно обострение в месяц;
• когда-либо возникал отёк гортани;
• когда-либо требовалась интубация трахеи или госпитализации в отделение реанимации/интенсивной терапии;
• приступы НАО сопровождаются временной нетрудоспособностью или пропусками занятий более, чем 10 дней в год;
• из-за приступов НАО наблюдается значительное снижение качества жизни;
• у пациента существует какая-либо наркотическая зависимость;
• контакт пациента с центрами здравоохранения ограничен;
• у пациента происходит резкое развитие обострений НАО;
• если неэффективна т. н. on-demand therapy (терапия по требованию).

Для долгосрочной профилактики эксперты Международного Консенсуса по лечению НАО (2010) рекомендуют следующие группы препаратов:

1. Т.н. "облегчённые" андрогены : Станозолол , Даназол , Оксандролон .
   Эта группа препаратов достаточно эффективна, но обладает большим количеством серьезных побочных эффектов. И, если для получения клинического эффекта (состояния контролируемости) необходима доза более 200мг/сутки (по Даназолу), то следует взвесить ожидаемую пользу и возможный риск развития побочных эффектов.
2. Ингибиторы фибринолиза (антифибринолитики): ε-аминокапроновая и Транексамовая кислоты.
   Эти препараты могут быть эффективны для долгосрочной профилактики, но имеют многочисленные побочные эффекты, в связи с чем специалисты предпочитают назначению этой группы применение андрогенов, как более эффективных средств.
3. С-1 ингибитор
   а) нативный (плазменный): Cinryze (у подростков и взрослых), Berinert , Cetor ,
   б) рекомбинантный: Rhucin , Ruconest – пока проходит клинические испытания для разрешения использования в качестве профилактического средства). Его эффективность показана в многоцентровых исследованиях.

Краткосрочная профилактика Наследственного Ангионевротического Отёка

Применяются препараты, используемые для лечения обострений НАО. В случае наличия симптомов продромального периода (предвестников) может быть эффективной Транексамовая кислота или Даназол в течение 2-3 дней для предотвращения развития обострения.

Лекарственные препараты, применяемые для лечения и профилактики Наследственного Ангионевротического Отёка

1. "Аминокапронка", скорее всего, не поможет. Она вообще мало кому из НАО-пациентов помогает, но все же, бывает, что и помогает. Жаль, что наши врачи (из-за недостатка других действенных препаратов, а так же из-за недостатка знаний о НАО) всё ещё её прописывают.
2. Уж лучше обратите внимание на ТРАНЕКСАМОВУЮ КИСЛОТУ. В России и Украине есть такой препарат ТРАНЕКСАМ. Однако, к сожалению, это лекарство так же считается малоэффективным. Но попробовать можно.
3. Далее, из доступного есть "Даназол" с торговыми названиями Дановал, Данол, Даназол. Обычно пациенты НАО принимаю этот препарат по 50 мг – 200 мг в день и увеличивают дозу, если возникает вероятность приступа (а приступы всё же возникают, но, обычно, гораздо реже). Внимание! Даназол обладает целым набором нехороших побочных эффектов, особенно для женщин, особенно, если принимать лекарство в больших дозах. Но, при всех "но", препарат работает для многих пациентов НАО.
4. Есть ещё препарат под названием Stanozolol. Эффективен, как и Даназол, но побочных эффектов гораздо меньше. Обратите на него внимание. У детей, согласно литературных данных, более предпочтительно лечение низкими дозами оксандролона.
5. Во время острых приступов отёков (гортань, живот, лицо) за границей (там,у них) применяют препараты:
   + Концентрат ингибитора С1 (Berinert, Cinryze, Cetor);
   + Рекомбинантный концентрат C1-ингибитора (Ruconest/Rhucin);
   + Антагонисты рецептора B2 (Firazyr).

   Все эти лекарства очень дорогие. Пациенты редко оплачивают их самостоятельно. Людям помогает государство, страховые организации, благотворительные фонды, оплачивая либо полную стоимость препаратов, либо их часть. Очень часто такие дорогостоящие препараты хранятся в холодильниках и "ждут" острых приступов своих хозяев. Для того, чтобы и в странах СНГ данные лекарства стали доступны, пациенты должны принимать активное участие в процессе лечения и диагностики. Для оптимизации партнерских отношений между пациентами с НАО и врачами, во многих западных странах мира существуют ассоциации или группы пациентов с НАО.

   Обратите внимание на то, что официально Firazyr зарегистрирован в России, а значит должен быть доступен пациентам. По карайней мере в клиниках больших городов для купирования острых отёков.

Если ничего из изложенного в п. 5 нет в наличии, а опасный отёк есть, то необходима срочная госпитализация в отделение реанимации (желательно, чтобы пациента там знали, поэтому следует договориться заранее) и введение свежезамороженной плазмы, богатой С1-ингибитором (лучше заранее подобрать себе такую и хранить, например, в холодильнике). Внимание: последние исследования по лечению обострений НАО показали, что в свежезамороженной плазме могут содержаться кининогены (предшественники брадикинина), в связи с чем состояние пациента может ухудшаться.

Отдельную благодарность хочу выразить Ярцевой Дарье Александровне (ассистенту кафедры факультетской педиатрии, к.мед.н. Запорожского Государственного Медицинского Университета, кафедра Факультетской Педиатрии) за помощь в написании данного раздела.

Примечание. Инструкции для прераратов Berinert P, Cinryze, Ruconest и Icatibant (Firazyr) перепечатаны с сайта

Определение уровня С1 ингибитора эстеразы используется при диагностике наследственных ангионевротических отеков. Для большинства (85%) больных характерно снижение общего количества С1 ингибитора эстеразы, для остальных 15% наблюдается снижение функциональной активности этого белка.

Определение С1 ингибитора эстеразы основано на специфическом взаимодействии между поликлональными антителами к С1 ингибитору эстеразы антисыворотки и соответствующим антигеном при оптималь-ном рН в присутствии ПЭГ. Мутность раствора, возникающая в результате образования комплекса, прямо пропорциональна концентрации С1 ингибитора эстеразы в пробе.

Как подготовиться к сдаче Ингибитора С1 эстеразы?

Сыворотка натощак.

Материал для сдачи Ингибитора С1 эстеразы

Сыворотка, плазма (ЭДТА).

Срок выполнения Ингибитора С1 эстеразы

Понижения нормы наблюдаются при следующих заболеваниях Ингибитора С1 эстеразы

Снижение уровня ингибитора С1-эстеразы и а2 - нейраминогликопротеида встречается при наследственном аигионевротическом отеке (гигантская уртикария). Протеид ингибирует активность эстеразы, составной части комплемента, обозначаемой С1.

Активность эстеразы резко усиливается во время приступа, что обусловливает увеличение проницаемости капилляров. Заболевание может быть вызвано по крайней мере двумя различными генетическими дефектами: при одном снижается уровень ингибитора С1-эстеразы, а при другом синтезируется протеид-ингибитор с измененной структурой.

Переливание свежезамороженной плазмы может быть эффективным, если проводится в острой фазе отека и/или при абдоминальных болях. Больные, по-видимому, являются гетерозиготами и наблюдающиеся у них колебания уровня ингибитора проявляются в виде эпизодических отеков. Гомозиготные лица с этим заболеванием неизвестны. Недостаточность комплемента. Описано большое число больных с различной степенью недостаточности комплемента.

Недостаточность транскобаламина II

Витамин B 12 связывается двумя различными сывороточными белками. Недостаточность одного из них, транскобаламина I (а-глобулин), наблюдали у двух сиблингов, у которых отсутствовали видимые клинические или гематологические изменения. Недостаточность другого белка, транскобаламина II (β-глобулин), выявлена у некоторых детей с тяжелой мегалобластной анемией, а также у детей с неврологи ческой симптоматикой.

Не было найдено никаких изменений в ре акциях, протекающих с участием коферментной формы витамина B 12 , гомоцистеинметилтрансферазы и метилмалонил-СоА-мутазы. Лечение заключается в парентеральном введении больших доз витамина B 12 .