Главная > Тяжелые патологии > Алкаптонурия

Алкаптонурия

Термином «алкаптонурия» обозначают заболевание генетической природы, связанное с нарушением обмена аминокислот фенилаланина и тирозина, в результате чего в организме накапливается метаболит (продукт промежуточного обмена) этих веществ – алкаптон (иначе – гомогентизиновая кислота). Другое название патологии – гомогентизиновая ацидурия.

Болезнь совершенно не новая – впервые она была описана в далеком 1584 году, но только в конце XIX века ученые Е. Байман и М. Волков определили суть алкаптонурии – выделили из мочи лиц, страдающих ею, кристаллы алкаптона.

Это очень редкая патология – заболеваемость составляет около 0.01 на 10000 населения Земли. Страдают чаще мужчины. Географическая зона распространения – преимущественно Чехословакия.

Из нашей статьи вы узнаете о причинах и механизме развития алкаптонурии, о клинических проявлениях, принципах диагностики и тактике лечения данной патологии.

Причины и механизм развития

Гомогентизиновая кислота выделяется в большом количестве с мочой, чем обуславливает ее быстрое потемнение.

Алкаптонурия – болезнь, развитие которой обусловлено генетически. Передается по аутосомно-рецессивному типу, то есть если ребенок получает от каждого родителя по мутантному гену (родители при этом являются носителями данной патологии), то он заболевает.

Интересно: в начале XX века (точнее – в 1925 году) ученый P. Pieter описал семью, в которой 13 членов в четырех поколениях страдали данной патологией.

В здоровом организме аминокислоты тирозин и фенилаланин расщепляются с образованием гомогентизиновой кислоты, которая под действием особого фермента – гомогентиназы – преобразуется в малеитацетоуксусную кислоту, а последняя – в фумаровую и ацетоуксусную кислоты (они необходимы для дальнейшего осуществления ряда биохимических циклов). При алкаптонурии же гомогентиназы в организме недостаточно – гомогентизиновая кислота (или алкаптон) накапливается в тканях, вызывая соответствующую симптоматику, а также выделяется в большом количестве (до 5-8 г в сутки) с мочой, обусловливая ее быстрое потемнение.

Существует и иная форма алкаптонурии – приобретенная, симптоматическая. Связана она с недостатком в организме витамина С и быстро исчезает после восполнения дефицита аскорбиновой кислоты.

Основы патологической анатомии

Гомогентизиновая кислота накапливается в организме, что приводит к отложению продукта ее окисления – охронотического пигмента – в органах и тканях, в частности:

в крупных суставах;
в хрящах позвоночного столба, ушной раковины, гортани, носа;
в склерах глаз;
в коже;
в эндотелии кровеносных сосудов;
в эндокринных органах (щитовидной, поджелудочной железах, простате и придатках яичка);
в сердечной мышце и клапанах сердца.

Обогащенные этим пигментом, органы и ткани приобретают темную окраску (это называется охроноз), а в последующем накапливают кальций и, так сказать, окостеневают (оссифицируются).

Алкаптон и кальций, накапливающиеся в пораженных тканях, приводят к следующим изменениям:

ушная раковина приобретает серо-голубоватую окраску, уплотняется, огрубевает;
в крупных суставах формируется охронотический ;
в области позвоночника формируется спондилез;
на склерах образуются пятна темно-коричневого цвета, кожа тоже окрашивается в этот цвет;
формируются приобретенные и/или ;
может развиться даже .

Итак, для алкаптонурии наиболее характерна триада изменений:

повышенное содержание в моче алкаптона (собственно, алкаптонурия);
потемнение кожи и склер (охроноз);
поражение крупных суставов и позвоночника.

Но эти признаки существуют не одновременно, а проявляются в течение жизни больного:

высокое содержание алкаптона в мочи можно диагностировать уже у новорожденного (моча на пеленках образует темные пятна, отстирать которые совершенно невозможно);
ткани в темный цвет окрашиваются постепенно – охроноз становится хорошо заметным к достижению больным примерно тридцатилетнего возраста;
суставы поражаются еще позже – после 35-40 лет.

Симптомы алкаптонурии

Один из характерных симптомов - боли и чувство скованности в позвоночнике и суставах конечностей.

Если в раннем детском возрасте болезнь остается не диагностированной, пациент замечает изменение своего состояния примерно на третьем десятилетии жизни. Обращают на себя внимание такие симптомы:

уплотнение и пигментация серовато-коричневого цвета кожи лица, особенно заметные вокруг глаз, в области спинки носа и губ;
окрашивание в темный цвет кожных складок шеи, ладоней, живота, области подмышек и паха;
уплотнение и серо-голубой цвет ушных раковин;
пятнышки коричневого цвета на склере глаз и/или конъюнктиве;
боль во время глотания, а также при прощупывании гортани (является следствием отложения в ее хрящах пигмента).

Все эти симптомы с течением времени становятся все более и более заметны. Нередко к ним присоединяются и болезни сердечно-сосудистой системы:

склероз аорты;
фиброз сердечной мышцы;
приобретенные пороки аортального и/или митрального клапанов.

У мужчин может развиться калькулезный , а у больных обоих полов – , альбуминурия или .

Тяжелые формы заболевания сопровождаются отложением пигмента в надпочечниках, поджелудочной, щитовидной железе, селезенке и даже в яичках.

Одно из главных, характерных для алкаптонурии, клинических проявлений – охронотическая артропатия – характеризуется поражением суставов позвоночника и преимущественно нижних конечностей, протекает длительно, неуклонно прогрессируя. В поясничном и грудном отделах позвоночника постепенно развивается деформирующий спондилез. Клинически это проявляется чувством скованности, тупыми болями в позвоночнике, которые со временем становятся более интенсивными, отдают в межреберья или конечности. Сглаживается физиологический поясничный изгиб позвоночника, больной немного уменьшается в росте. При прощупывании позвоночного столба боли пациент не испытывает. Объем движений в пораженных отделах ограничивается вплоть до полной потери подвижности.

Иногда охронотический спондилез развивается остро. Причиной этому становится разрыв межпозвонкового хряща, который приводит к образованию грыжи межпозвонкового диска.

Спустя несколько лет после появления симптомов со стороны позвоночника развивается артропатия. Больной отмечает появление болей в коленных, плечевых, тазобедренных суставах, их припухлость, хруст при движениях. Со временем ограничивается подвижность – развиваются сгибательные контрактуры. Суставной хрящ становится очень хрупким – даже легкая травма может привести к трещине или перелому с последующим развитием реактивного синовиита. В полость сустава периодически попадают отломки хряща – возникают так называемые блокады. Разрастаются остеофиты, хрящ разрушается, сустав деформируется. Мягкие ткани, расположенные вокруг сустава, уплотняются.

Принципы диагностики

Большинство случаев алкаптонурии обнаруживается еще в период младенчества, когда мать указывает врачу на то, что моча ее ребенка быстро темнеет на воздухе и оставляет темные, ничем не отстирывающиеся пятна на пеленках или одежде. Также у ребенка может быть замечена легкая пигментация кожи, кожных складок, их уплотнение.

Если же на данном этапе патология осталась не диагностированной, больные часто живут, не обращая внимания на незначительные изменения своего состояния, до 25-30 лет – возраста, в который и разворачивается полный симптомокомплекс алкаптонурии.

Врач может заподозрить данную патологию на основании характерного сочетания жалоб пациента, данных анамнеза и результатов объективного обследования. Верифицировать диагноз ему помогут дополнительные лабораторные и инструментальные методы диагностики:

(лаборант обнаружит быстрое потемнение мочи на воздухе или при подщелачивании ее);
биохимическое исследование мочи с целью определения содержания в ней гомогентизиновой кислоты – наиболее специфичный метод исследования;
рентгенография пораженного отдела позвоночника (обнаружатся кальциноз хрящей межпозвонковых дисков, сужение межпозвонковых щелей, остеосклероз тел позвонков, остеофиты);
рентгенография суставов (будет выявлено сужение суставной щели, остеофиты, свободные внутрисуставные тела, остеосклероз, окостенение суставного хряща и мягких тканей вокруг сустава);
УЗИ суставов (подтвердятся описанные в предыдущем пункте изменения);
артроскопия (обнаружится пигментация суставного хряща, характерная для алкаптонурии);
исследование синовиальной жидкости (признаков воспаления в ней нет, но определяются частицы пигмента);
биопсия пораженного сустава (в полученном материале будет обнаружено большое количество охронотического пигмента);
с целью диагностики почечно-каменной болезни – УЗИ почек, пиелография;
с целью диагностики калькулезного простатита – УЗИ предстательной железы;
с целью диагностики патологии сердца – УЗИ сердца и аорты;
с целью диагностики поражения хрящей гортани – ларингоскопия (врач заметит окрашивание их в темный цвет).

В анализе крови какие-либо изменения при алкаптонурии отсутствуют.

В зависимости от симптоматики заболевания больному могут быть рекомендованы консультации профильных специалистов – ревматолога, ортопеда, уролога, дерматолога, кардиолога и прочих.

Дифференциальную диагностику проводят с такими заболеваниями:

симптоматическая алкаптонурия;
первичный деформирующий спондилез;
липопротеиноз и так далее.

Принципы лечения

Больным алкаптонурией назначают в больших дозах аскорбиновую кислоту.

Препарата, который мог бы заместить недостающий фермент, на сегодняшний день не существует. Ряд авторов считают, что ограничить образование алкаптона поможет диета с низким содержанием белка.

Поскольку в процессе разложения тирозина принимает участие аскорбиновая кислота, больным алкаптонурией рекомендуется принимать большие дозы этого витамина (до 6 г в сутки).

Все остальные препараты, которые могут быть назначены лицам с данной патологией, относятся к симптоматическому лечению – помогают устранить тот или иной неприятный симптом болезни. Таковыми являются:

(уменьшают боль и воспаление);
миорелаксанты (расслабляют спазмированные мышцы позвоночника, чем облегчают боль);
(улучшают процессы обмена веществ в суставном хряще) и так далее, в зависимости от патологии.

Эффективно физиотерапевтическое лечение:

радоновые ванны;
аппликации лечебных грязей, парафина, озокерита;
лечебная физкультура;
массаж.

В ряде случаев не удается обойтись без хирургического вмешательства: может потребоваться эндопротезирование сустава или замена пораженных клапанов сердца.

Заключение и прогноз

Алкаптонурия – это наследственное заболевание, относящееся к ферментопатиям, которое приводит к отложению в органах и тканях гомогентизиновой кислоты. Проявляется потемнением кожи и склер, болью и ограничением подвижности позвоночника, поражением крупных суставов конечностей (преимущественно нижних). Отложение пигмента во внутренних органах обусловливает появление соответствующей симптоматики.

Алкаптонурия - это очень редкое генетическое заболевание, которое встречается лишь в 1 случае на 500 тысяч человек. Связано оно с мутацией гена HGD. Замечено, что заболевание встречается чаще всего на территории Чехии, Словакии, Индии, в США и в Германии. Болезнь в большей мере свойственна мужчинам.

Впервые патология была описана еще в 1584 году, но суть заболевания была полностью определена только в XIX веке. Двум ученым, Волкову М. и Байману Е., удалось выделить из мочи кристаллы алкаптона.

Особенности патологии

Заболевание является следствием выделения гомогентизиновой кислоты. На ней останавливается метаболизм аминокислот. Она является промежуточным продуктом распада тирозина и фенилаланина. В дальнейшем в организме накапливается метаболит. Он является продуктом распада гомогентизиновой кислоты.

Концентрируется вещество в суставах, преимущественно крупных, в коже, в органах эндокринной системы, в хрящах, в сердечной мышце и даже в склерах глаз. Вследствие этого, ткани или органы, где накопился этот продукт, пигментируют, точнее, приобретают темный окрас. Данный вид пигментации называют охроноз, который приводит к накоплению кальция и в дальнейшем к окостенению.

К примеру, если патология проявляется на ушной раковине, то появляется уплотнение с серо-голубоватым окрасом. Если речь идет о позвоночнике, то формируется спондилез. При накоплении вещества в суставах появляется заболевание под названием охронотический остеоартроз. При накоплении метаболита в сердечной мышце может формироваться инфаркт миокарда.

Причины развития

Патология является полностью генетическим расстройством. Алкаптонурия наследуется как аутосомный рецессивный признак, то есть, чтобы у ребенка появилась патология, необходимо чтобы ген HGD был поврежден у обоих родителей.

Еще в 1925 году, ученые описали семью, в которой было 13 членов семьи с подобной патологией.

Если говорить о здоровом организме, то гомогентизиновая кислота (алкаптон) полностью расщепляется и преобразуется в малеитацетоуксусную, которая превращается в ацетоуксусную и фумаровую. Эти кислоты играют важную роль во многих биохимических циклах организма. Если же у человека есть мутировавший ген, алкаптон накапливается в организме и вызывает ряд неприятных симптомов и заболеваний.

Терминология

Фенилаланин - это аминокислота, которая участвует в формировании инсулина, папаина и меланина. Она необходимо для нормальной работы центральной нервной системы, помогает справиться с депрессией. Хотя на сегодняшний день еще не четко понятно, как все же действует это вещество в организме.

Тирозин - это которая, как и фенилаланин, участвует в процессе катаболизма. Аминокислота является полностью промежуточным продуктом распада в организме человека.

Клиническая картина

На сегодняшний день выделяют ряд характерных признаков заболевания.

Прежде всего, алкаптонурия - это потемнение мочи, которое заметно даже в младенческом возрасте. При контакте с кислородом, алкаптон принимает темный окрас. Этот симптом может привести к развитию пиелонефрита или мочекаменной болезни, почечной недостаточности.

Следующий симптом, характерный для заболевания - серо-голубоватый окрас кожного покрова. Чаще всего проявляется на хрящах ушей, в области подмышечных впадин, в паху и на пазухах носа.

Избыточная пигментация может проявляться на гортани, поджелудочной и щитовидной железе, других внутренних органах. Заметить изменение цвета можно при помощи эндоскопического исследования.

Симптомы алкаптонурии проявляются на опорно-двигательном аппарате. В частности, при поражении позвоночного столба, формируется спондилез грудной или поясничной области. Больной мучается не только от болезненных ощущений, но и может ограничиваться подвижность в позвоночном столбе, вплоть до полного обездвиживания. Вначале больной ощущает скованность при движении, затем появляются боли. Со временем, боли становятся только интенсивнее. У некоторых пациентов даже наблюдается процесс уменьшения роста. В местах, где поражен позвоночный столб, при прощупывании, боль вообще не ощущаются.

Болезнь поражает суставы, с дальнейшим развитием остеоартроза. Патология затрагивает крупные сочленения, в частности плечевые, коленные и тазобедренные суставы. В области поражения появляется припухлость, нарушается подвижность и мучают постоянные болевые ощущения.

Также возможно развитие кальцификации, то есть отложение в суставных сумках или межпозвоночных дисках кальция. Патология может стать причиной развития атеросклероза, так как алкаптон может накапливаться на створках аортального клапана.

В зависимости от места, где накапливается алкаптон, там и возникают проблемы. Как уже говорилось ранее, прежде всего, в месте накопления вещества темнеет поверхность, приобретая серо-голубоватый оттенок.

Детская симптоматика

Алкаптонурия - это, прежде всего, генетическое заболевание, поэтому его чаще всего обнаруживают практически сразу при рождении малыша. Обычно мать замечает, что моча ребенка темнеет после выхода наружу. При этом на пеленках остаются темные пятна, которые невозможно отстирать. У некоторых малышей отмечается потемнение кожного покрова в складках, вплоть до уплотнения.

В случаях, кода диагностировать патологию в детском возрасте не удается, то основная симптоматика проявляется примерно с 30 года жизни. Проблемы с суставами чаще всего проявляются на 35-40 году жизни.

Формы

На сегодняшний день выделяют только две формы патологии. Прежде всего - генетическая, то есть напрямую связанная с генетической мутацией. Если только у одного родителя будет мутировавший ген, то у ребенка болезнь не будет развиваться, а также исключено накопление вредного вещества в организме.

Последними исследованиями доказано, что патология может быть приобретенной и возникать на фоне дефицита витамина С, однако после восполнения недостатка, все признаки и симптомы моментально исчезают.

Принципы диагностики

Диагностика заболевания начинается с подробного сбора анамнеза. В качестве подтверждения или опровержения наличия заболевания используются следующие методики:

общий анализ мочи, позволяющий в лабораторных условиях обнаружить потемнение;
биохимический анализ, который призван выявить в моче гомогентизиновую кислоту.

Остальные методики диагностики нацелены на определение степени поражения тех или иных органов. В частности, может проводиться рентгенография позвоночника или суставов, с целью определения степени сужения межпозвоночных щелей, наличия свободных внутрисуставных тел, есть ли кальциноз или остеофиты. При обнаружении каких-либо проблем для уточнения проводится УЗИ.

Проверить пигментацию внутри суставов можно при помощи артроскопии, также проводится исследование синовиальной жидкости. Эта методика позволяет определить наличие воспалительного процесса.

Возможно, что при наличии алкаптонурии, будут состоять в проведении УЗИ почек или пиелографии. Так как патология очень часто дает осложнения именно на почки. У мужчин, в 99% проводится УЗИ предстательной железы.

При жалобах на сердце, потребуется пройти УЗИ аорты и сердечной мышцы.

В зависимости от полученных результатов терапевт направляет пациента к профильному врачу.

Принципы терапии

Так, если фенилаланин - это невосполнимая аминокислота, то в медикаментозную терапию патологии включают большое количество аскорбиновой кислоты. До 6 грамм в сутки, каждый день. В данном случае, аскорбинка будет участвовать в процессе разложения тирозина. Это, конечно же, не полноценный заменить фенилаланина, но на сегодняшний день не существует препарата, который смог бы полноценно заменить недостающие ферменты. Однако ряд медиков придерживаются мнения, чтобы облегчить симптоматику и замедлить развитие заболевания следует перейти на питание, с низким содержанием белка.

Остальные методики лечения нацелены лишь на снижение симптомов проявления заболевания. Для снижения болевых ощущений в области хрящей, суставов и позвоночного столба используются нестероидные противовоспалительные медикаменты. Для расслабления мышц в области позвоночника, назначают миорелаксанты.

Чтобы улучшить обменные процессы в хрящевых суставах, используются хондропротекторы.

После снятия основных болевых ощущений, очень полезна лечебная физкультура и другие физиотерапевтические процедуры. В частности, хорошие результаты дают радоновые ванны. Принятие таких ванн - это комплексное оздоровление всего организма. Рекомендуется также грязелечение, озокеритные и парафиновые аппликации. Также хорошо снять мышечное напряжение позволяют массажные процедуры.

Иногда, пациентам, у которых слишком повреждены суставы, приходится заменять их хирургическим путем на искусственные, чтобы обеспечить достойное качество жизни, то есть проводиться ортопедохирургическая коррекция. Хирургическое вмешательство также показано при поражении сердечного клапана.

Следует понимать, что алкаптонурия - это генетическое заболевание, и полностью от него невозможно избавиться. Все терапевтические мероприятия направленны на поддержание организма, снятие болей.

Прогноз

Необходимо признать, что не существует специфического лечения, поэтому прогноз при наличии данного вида патологии неблагоприятный. Независимо от того, какой орган больше всего пострадал, болезнь будет постепенно развиваться и в какой-то момент все дойдет до инвалидности.

Профилактические мероприятия

Невозможно предпринимать какие-либо меры, чтобы предупредить заболевание. Единственное, что могут сделать родители, перед зачатием ребенка пройти обследование у генетика. Тем более следует обратиться к этому врачу, если алкаптонурия диагностирована хотя бы у одного из родственников.

Алкаптонурия (охроноз или болезнь черной мочи) - это редкостное наследственное аутосомно-регрессивное («дефектный» ген, унаследованный от обоих родителей) заболевание, характеризуемое экскрецией с мочевой жидкостью гомогентизиновой кислоты и возникновением расстройства обмена тирозина.

Данная болезнь предопределяется выпадением функциональности оксидазы гомогентизиновой кислоты. Возникает вследствие процесса мутирования гена, который отвечает за кодирование синтеза оксидазы гомогентизиновой кислоты.

Зачастую, болезнь в одинаковой мере поражает и мужской, и женский пол. Но чаще встречаются случаи заболевания, которое поражает именно детей мужского пола.

Причины возникновения алкаптонурии

Кислота гомогентизиновая есть переходным продуктом расщепления ароматических альфа-аминокислот тирозина и фенилаланина, и преобразуется в кислоту малеилацетоуксусную, которая является основой для образования фумаровой и ацетоуксусной кислот (являются участниками других биохимических циклов).

В связи с возникновением дефекта, данный процесс притормаживается и гомогентизиновая кислота преобразовывается в алкаптон (полифенол хининовый) либо бензохинон ацетат, которые выводятся почками. Определенное количество хининового полифенола оседает на соединительных тканях, обуславливая их чрезмерную хрупкость и потемнение. Зачастую, пигментации подвергаются ушные хрящи и склеры глаз.

Алкаптонурия является генетически обусловленным заболеванием, то есть, передается по аутосомно-рецессивному типу. Родители, которые имеют аутосомно-рецессивные заболевания, являются носителями мутационных генов (по одной копии генов каждый родитель), зачастую, не имеют каких-либо симптомов данного вида заболевания.

Симптомы алкаптонурии

К ранним симптомам данного вида заболевания относят выделение ребенком мочи, которая характеризуется быстрым ее потемнением в результате стояния в таре на воздухе или во время ее нагревания. Через некоторое время может развиться мочекаменная болезнь, осложненная пиелонефритом.

У мужчин после тридцати лет начинают проявляться признаки алкаптонурии в виде:

поражений опорно-двигательного аппарата (больше страдают крупные суставы нижних конечностей - коленных либо тазобедренных, а в некоторых случаях - плечевых);
сильных болей;
воспаления синовиальной оболочки (синовита);
достаточно быстрого прогресса разрушительных изменений в хряще суставов;
избыточного отложения гомогентизиновой кислоты в тканях сухожилий, связок и их оболочках, часто приводящих к формированию отложений солей кальция (кальцификации) и развитию изменений воспалительного местного характера;
поражения позвоночника;
болевых ощущений в области поясницы, а в редких случаях - шейном и грудном отделах позвоночника. Результаты рентгенограмм показывают процесс калицификации межпозвонковых дисков (отличительный признак данного вида заболевания) и изменения, характерные для болезни остеохондроз. Часто, в воспалительный процесс одновременно вовлекаются крупные суставы позвоночника, и происходит изолированное его поражение;
остеоартроза;
поражений хрящевой ткани ушных раковин и изменение их цвета на серый или голубой. Данный вид поражения возникает на развернутой фазе данного заболевания у большей части больных;
изменения цвета кожных покровов ладоней, носогубных складок и подмышечных впадин;
пигментации склер, зачастую, связывают с откладыванием в них депозитов гомогентизиновой кислоты (является важным диагностическим признаком данного заболевания);
изменений аортального, либо митрального клапана, характерной чертой которого является кальцификация фиброзного кольца, восходящего отдела и створок аорты (почти в пятой части всех случаев заболеваний). Зачастую проводится хирургическая операция по протезированию клапанов;
кальциноза коронарных артерий;
бессимптомного простатита (калькулезного).

Диагностика алкаптонурии

С целью проведения диагностических мероприятий по определению алкаптонурии прибегают к использованию самого эффективного (в первую очередь, это касается именно данного вида заболевания) метода - метода количественного вычисления гомогентизиновой и бензохиноуксусной кислот в анализе мочи. Для этого используют методы жидкостной хроматографии и/или ферментативной (абсорбционной) спектрофотометрии.

К более простому, но и менее показательному методу диагностирования относят метод оценки цвета мочи после ее нахождения на воздухе на протяжении определенного временного промежутка (12-24 часа). В результате процесса окисления алкаптона, моча должна приобрести бурый или черный цвет. Изменения подобного характера начинают проявляться только при щелочных значениях мочи. Именно поэтому нужно проводить подщелачивание мочи при ее кислой реакции.

Помимо этого, диагноз «алкаптонурия» может быть установлен на основании появления пигментации хряща (при проведении процедуры артроскопии), при протезировании сердечных клапанов либо выявлении синовиальной оболочки во время микроскопического исследования.

Лечение алкаптонурии

Радикальных методов лечения алкаптонурии в медицине не существует.

Только лишь при возникновении гиповитаминоза витамина С, лечение алкаптонурии охватывает назначение приема больших дозировок аскорбиновой кислоты.

По наследству передаются не только материальные вещи. От родителей можно получить генетические заболевания, которые могут проявляться уже с самого рождения. Принято считать, если у одного из родителей есть некое заболевание, тогда на генетическом уровне оно передастся последующему поколению. Это может быть алкаптонурия, у которой есть свои особенности, симптомы, причины появления и способы лечения.

У одного поколения заболевание может не проявляться. Однако если на генетическом уровне есть программа конкретной болезни, тогда она может быть запущена в действие в следующем поколении.

Что такое алкаптонурия?

Рассматривается редкое генетическое заболевание, о котором знают немногие, поскольку оно является единичным. Что такое алкаптонурия? Это дефицит фермента гомогентизиназы, который влияет на неполное расщепление гомогентизиновой кислоты, что приводит к ее отложению в тканях или выведению из организма в больших количествах.

Другое название алкаптонурии – охроноз. При данной болезни организм становится неспособным расщепить два фермента – тирозин и фенилаланин. Продуктом их обмена является гомогентизиновая кислота, которая накапливается в организме и провоцирует пигментацию отдельных участков тела в черный цвет, воспалению суставов и сухожилий, повреждению клапанов сердца, нарушению функций почек. Физическое и умственное развитие при этом не затрагивается.

В просторечии данное заболевание носит название «болезнь черной мочи», что характеризует ее проявление, по которому человек может понять, что болен. Не до конца происходит расщепление тирозина и фенилаланина, что заставляет гомогентизиновую кислоту скапливаться в организме на следующих участках:

Кожа.
Хрящи.
Стенки сосудов.
Легкие.
Глаза.
Сердечные клапаны.
Твердая мозговая оболочка.
Барабанные перепонки.

Заболевание чаще возникает у мужчин, нежели у женщин, а также у детей, родители которых болеют данным недугом. Его наблюдают у одного из 100-250 тысяч людей по всему миру. Есть места его большей распространенности: северо-западная Словакия, Доминиканская Республика, Иордания, южная Индия. У новорожденных заболевание выявляется сразу после того, как на пеленках начинают появляться черные не отстирывающиеся пятна.

Причины алкаптонурии

Ученые выделяют единственную причину развития алкаптонурии – аутосомно-рецессивную. Это когда человек получает от обоих родителей по одной копии дефектного гена. В таком случае ребенок получает заболевание на генетическом уровне, когда нарушена гомогентизиновая оксидаза. Это спровоцировано дефицитом фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты.

В данном случае проявляется неполное расщепление тирозина и фенилаланиновых аминокислот. Это приводит к накоплению в организме гомогентизиновой кислоты, которая сначала откладывается в соединительной ткани, что вызывает почернение хрящей и кожи.

Накопление гомогентизиновой кислоты происходит и в суставах, что провоцирует развитие артрита. Также при выделении мочи заболевание проявляется в почернении жидкости, что не свойственно здоровому состоянию.

Алкаптонурия является результатом мутационных процессов на уровне генов. Здесь выделяют такие мутации:

Миссенс мутаций (нуклеотидных замен).
Сплайсинговой мутации.
Инсерции.
Инсерции и делеции (комбинированная мутация).

Отдельно выделяют симптоматическую алкаптонурию, которая развивается на фоне дефицита витамина С. Если начать употреблять витамин С в нужных дозах, то симптомы заболевания пройдут.

Накопление фермента, который не расщепляется, происходит в:

Склерах.
Хрящах ушных раковин.
Связках.
Суставах.
Слизистых оболочках.
Коже.
Сердечной мышце и клапанах сердца.
Сосудах.

Все это сопровождается такими процессами, как:

Образование камней в предстательной железе и почках.
Присоединение воспалительных процессов, при которых страдают в первую очередь суставы, становящиеся все более хрупкими и деформированными.

Симптомы алкаптонурии

Симптомы алкаптонурии становятся заметными практически с рождения человека. В детском возрасте проявляется единственный признак – почернение мочи, что заметно на пеленках. Остальные симптомы развиваются постепенно по мере накопления алкаптона в тканях. Обычно алкаптонурия проявляется в полную силу после 30 лет.

Симптоматика алкаптонурии является следующей:

Изменение цвета кожи. Коричневатый оттенок можно наблюдать вокруг глаз, носа, губ, темный оттенок можно наблюдать на животе, шее, паховой области, а также под мышками. Ушные раковины становятся голубовато-серыми и плотными. Ушная сера является темной и даже черной.
Проявление коричневых пятен и точек на склерах.
Боль во время глотания, что говорит об отложениях в хрящах в районе гортани.
Поражение позвоночника и суставов. Обычно задевается поясничный и грудной отделы. Ощущается скованность, тупые боли, ограниченность движений, сглаживание изгибов. В суставах постоянно ощущается боль, которая проходит лишь после покоя. Если помимо отложения алкаптонов возникает воспаление внутренней стороны суставов, тогда боли возникают сразу же после первых движений.
Стеноз аортального клапана.
Калькулезный простатит, который может протекать бессимптомно.
Появление мочекаменной болезни в сопровождении с пиелонефритом.
Появление пятен на пальцах со стороны ладони, ступнях ног, ногтях.
Приобретение мочи черного оттенка.
Нарушение слуха.
Развитие дегенеративной артропатии уже на 4-м десятке жизни. Появление первых признаков спондилоза.
Появление крепитаций, выпотов и сгибательных контрактур на коленных суставах.

Диагностировать алкаптонурию не составляет труда. Сперва отмечаются черные пятна на одежде, которая контактирует с мочеиспускательной системой (моча является черной), после чего проводятся различные инструментальные анализы:

Жидкостная хромотография.
Спектрофотометрия.
Артроскопия.
Рентген.
Ларингоскопия и т. д.

Лечение алкаптонурии

Редкость проявления заболевания не заставляет ученых заниматься нахождением способов, которые смогли бы излечить больных. Сайт сайт говорит о том, что лечение алкаптонурии в основном направлено на устранение симптомов, поскольку само заболевание пока не поддается устранению.

Поскольку заболевание часто поражает позвоночник и суставы, в данном случае назначаются такие препараты:

Нестероидные противовоспалительные лекарства.
Гиалуроновая кислота при изменениях в суставах.
Стероидные противовоспалительные лекарства.
Миорелаксанты для снятия напряжения в мышцах позвоночника.
Хондропротекторы для замедления процесса разрушения хряща.
Аскорбиновая кислота, способствующая разложению тирозина.
Ингибиторы, которые снижают выработку гомогентизиновой кислоты.

Деформация суставов подвергается протезированию. Хирургические вмешательство назначается лишь в случае повреждения митрального клапана сердца. При мочекаменной болезни назначаются спазмолитики. При отсутствии воспалительных процессов проводится физиотерапия (кинезитерапия, массаж) и больного направляют на санаторно-курортное лечение.

Назначается прием витамина С в больших количествах, чтобы исключить заболевание, возникшее на фоне дефицита данного элемента.

Прогноз

Человек изначально может родиться больным. Это зависит полностью от того, какие гены были ему переданы от обоих родителей. Прогноз лечения генетической болезни зачастую является неутешительным. Человек будет всю жизнь болеть и заниматься лечением.

Продолжительность жизни при алкаптонурии снижается за счет того, что организм человека постепенно теряет свою функциональность. Люди могут проживать многие годы с данным заболеванием, удлиняя свою жизнь за счет медикаментозных мер, которые направлены на устранение симптомов болезни.

К сожалению, отсутствуют профилактические меры данного заболевания, поскольку оно является в основном генетическим. Если же алкаптонурия возникла на фоне дефицита витамина С, тогда следует восполнить организм данным элементом, и болезнь сама пройдет.

Итог лечения – длительная жизнь, лишенная многих дискомфортных моментов, связанных с болезнью. Врачи умеют останавливать симптоматику болезни, но не устранять само заболевание, с чем следует смириться.

Что такое алкаптонурия

Алкаптонурия – генетически обусловленное нарушение метаболизма, характеризующееся врожденным дефицитом фермента гомогентизиназы и приводящее к неполному расщеплению гомогентизиновой кислоты, ее экскреции с мочой и отложению данного метаболита в тканях (коже, суставных хрящах, сухожилиях, склерах и др.). Признаки алкаптонурии появляются в детстве и включают выделение быстро темнеющей на воздухе мочи, пигментацию кожи и склер, остеоартроз, нефролитиаз, охриплость голоса, дисфагию и т. д. Диагноз алкаптонурии устанавливается с учетом клинических проявлений и лабораторных тестов (биохимического исследования мочи, анализа синовиальной жидкости), рентгенографии, артроскопии. Лечение алкаптонурии носит симптоматический характер (диетотерапия, витамин С, хондропротекторы, НПВС, бальнеофизиотерапия); при необходимости проводится протезирование суставов или клапанов сердца.

Причины (этиология) алкаптонурии

Алкаптонурия относится к числу генетически обусловленных энзимопатий, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу, т. е. для развития клинических проявлений заболевания ребенок должен получить от каждого из родителей по одной копии мутантного гена. При алкаптонурии мутации затрагивают ген оксидазы гомогентизиновой кислоты (HGD), локализованный на длинном плече 3 хромосомы (3q 21-23). В результате нарушается воспроизводство фермента гомогентизиназы (гомогентизиновой оксидазы), который участвует в расщеплении тирозина и фенилаланина.

В норме гомогентизиновая кислота, являющаяся промежуточным метаболитом обмена тирозина и фенилаланина, под действием гомогентизиназы трансформируется в малеилацетоуксусную кислоту и далее расщепляется до ацетоуксусной и фумаровой кислот, которые затем участвуют в последующих биохимических циклах. При алкаптонурии, в условиях врожденного дефицита фермента, гомогентизиновая кислота не подвергается дальнейшему метаболизму, а превращается в хиноновые полифенолы (пигмент алкаптон), которые накапливаются в соединительных тканях и в больших количествах экскретируются с мочой (до 4-8 г в сутки).

Патогенез (что происходит?) во время алкаптонурии

В нормальных условиях гомогентезиновая кислота - промежуточный продукт распада тирозина и фенилаланина - переводится малеилацетоуксусную кислоту, из которой в конечном счёте образуются фумаровая и ацетоуксусная кислоты, вступающие в другие биохимические циклы. Из-за дефекта фермента этот процесс тормозится, и остающаяся в избытке гомогентезиновая кислота превращается полифенолоксидазой в хиноновый полифенол (алкаптон или бензохинонацетат), который и выводится почками. Не полностью экскретируемый мочой алкаптон откладывается в хрящевой и другой соединительной ткани, обусловливая их потемнение и повышенную хрупкость. Чаще всего вперёд появляется пигментация склер и ушных хрящей.

Симптомы алкаптонурии (клиническая картина)

Алкаптонурия характеризуется следующими основными симптомокомплексами: гомогентизиновой ацидурией, охронозом и артропатией. Эти признаки возникают в разное время: окрашивание мочи существует с рождения, пигментация тканей становится выраженной к 30 годам, поражение суставов развивается на четвертом десятилетии жизни.

Ранние признаки алкаптонурии можно заметить еще в раннем детском возрасте: на мокрых пеленках ребенка остаются темные разводы от мочи, которые невозможно отстирать. Из-за большого количества гомогентизиновой кислоты собранная моча при отстаивании также быстро приобретает темно-бурый цвет. В дальнейшем со стороны мочеполовых органов нередко развиваются пиелонефрит, мочекаменная болезнь, калькулезный простатит.

Кожный синдром при алкаптонурии характеризуется появлением серо-коричневой пигментации на лице (в области спинки носа, вокруг губ и глаз), на шее, ладонях, животе, подмышечной и паховой области. Типичным признаком алкаптонурии служит уплотнение и серо-голубое окрашивание ушных раковин, пигментация склеры и конъюнктивы. Диффузное отложение пигмента отмечается в хрящах гортани, что сопровождается охриплостью голоса, одышкой, дисфагией и болью при глотании. Со временем развивается кальцификация аорты и клапанов сердца, следствием чего являются атеросклероз, приобретенные аортальный и митральный пороки. При тяжелых формах алкаптонурии отложение пигмента может встречаться в щитовидной железе, надпочечниках, яичках, поджелудочной железе, селезенке.

Поражение опорно-двигательной системы при алкаптонурии, затрагивает, главным образом, крупные суставы нижних конечностей и позвоночник. Раньше всего изменения по типу деформирующего спондилеза развиваются в поясничном, затем в грудном отделе позвоночника. При этом постепенно нарастает сглаженность поясничного лордоза, боли и скованность при движениях, вплоть до полной потери подвижности в пораженных отделах позвоночника. Вслед за поражением позвоночника появляются признаки деформирующего остеоартроза коленных, плечевых и тазобедренных суставов. Характерны артралгии, припухлость суставов (реактивный синовит), крепитация, подвижность, развитие сгибательных контрактур. Нередко при алкаптонурии поражаются крестцово-подвздошные суставы и лонное сочленение.

Диагностика алкаптонурии

Чаще всего алкаптонурия диагностируется еще в раннем детском возрасте, однако в ряде случаев может выявляться только по мере развития полного симптомокомплекса. Важное значение имеют указания на выделение мочи, темнеющей на воздухе; наличие пигментации и уплотнения кожи; прогрессирующее поражение позвоночника и суставов. Правильной постановке диагноза способствует инструментальное (рентгенологическое, ультразвуковое, эндоскопическое) и лабораторное обследование. С целью оценки сопутствующих алкаптонурии нарушений пациенты нуждаются в консультации ревматолога, ортопеда, дерматолога, уролога, нефролога, кардиолога, офтальмолога.

При проведении рентгенографии позвоночника выявляются признаки хондрокальциноза межпозвонковых дисков и остеосклероза тел позвонков, сужение межпозвонковых щелей. Данные УЗИ и рентгенографии крупных суставов характеризуются сужением суставных щелей, остеосклерозом, наличием остеофитов и свободных внутрисуставных тел, оссификацией хрящей и периартикулярных тканей. Диагностическая артроскопия коленных и тазобедренных суставов при алкаптонурии позволяет обнаружить характерную пигментацию хряща. Камни в почках и простате выявляются в ходе пиелографии, УЗИ почек и предстательной железы. Состояние клапанов сердца и сосудов уточняется при проведении ЭхоКГ, УЗДГ аорты. При проведении ларингоскопии можно увидеть темную окраску хрящей гортани.

Патогенетическая диагностика алкаптонурии предусматривает биохимическое исследование мочи с помощью метода ферментативной спектрофотометрии или жидкостной хроматографии и определение в ней гомогентизиновой и бензохиноуксусной кислот. Оценка цвета мочи позволяет заметить ее значительное потемнение при нахождении на воздухе, подогревании и подщелачивании. Определенную помощь может оказать исследование синовиальной жидкости, в которой отсутствуют признаки воспаления, но содержатся частицы охронотического пигмента. Специфические для алкаптонурии изменения обнаруживаются в синовиальной оболочке, полученной с помощью биопсии сустава.
Дифференциальную диагностику алкаптонурии необходимо проводить с остеохондрозом, болезнью Бехтерева, порфирией, амилоидозом, аргирией, липопротеинозом и др. Генетическую форму заболевания следует отличать от симптоматической алкаптонурии, обусловленной гиповитаминозом С – последняя исчезает после назначения больших доз аскорбиновой кислоты.

Лечение алкаптонурии

Этиопатогенетическая терапия генетической алкаптонурии на сегодняшний день не разработана. Для предотвращения избыточного образования гомогентизиновой кислоты некоторые авторы указывают на целесообразность соблюдения низкобелковой диеты. С целью улучшения метаболизма тирозина при алкаптонурии показан прием витамина С (в ежедневной дозе до 3000 мг и выше). В основном же медикаментозная терапия алкаптонурии носит симптоматический характер и включает прием нестероидных противовоспалительных средств, спазмолитиков, хондропротекторов; внутрисуставное введение гидрокортизона, гиалуроновой кислоты. Положительным эффектом обладают бальнеофизиотерапевтические процедуры (радоновые ванны, грязелечение, парафиновые аппликации), массаж, лечебная физкультура.
При значительной деформации суставов решается вопрос о проведении ортопедохирургической коррекции – эндопротезирования коленных, тазобедренных или плечевых суставов. В случае развития гемодинамически значимого поражения клапанов сердца проводится протезирование митрального или аортального клапана.

Прогноз алкаптонурии

Прогноз на излечение алкаптонурии неблагоприятный. Заболевание имеет хроническое прогрессирующее течение с развитием необратимых изменений в организме. Исходом алкаптонурии является стойкая инвалидизация больного. Генетический характер патологии не позволяет говорить о возможности специфической профилактики. Для прогноза развития алкаптонурии у потомства рекомендуется консультация генетика.

К каким докторам следует обращаться если у вас алкаптонурия